从作用机制出发,看多发性硬化疾病修正治疗
*仅供医学专业人士阅读参考
不同DMT药物对疫苗接种的影响不同，患者应在指南指导下接种新冠疫苗。
“你打新冠疫苗了吗?”、“打第几针了？”……最近好友见面，新冠疫苗接种无疑成了热门话题。然而，在大多数伴有基础疾病的患者中，对于能否接种新冠疫苗存在诸多疑问。以多发性硬化（MS）患者为例，医院就诊时会反复的问医生：我正在服用疾病修正治疗（DMT）药物，能打新冠疫苗吗？DMT药物会不会影响新冠疫苗的疗效等等……
实际上，新冠疫情期间，美国国家MS协会、英国神经病学家协会（ABN）和MS国际联合会等组织发布了多个指南，对疫情下MS患者的DMT治疗进行了指导[1-3]。此外，年3月18日，美国国家MS协会更新了MS患者新冠疫苗接种指南，详细介绍了接受不同DMT药物治疗MS患者的新冠疫苗接种时机[4]。那么，MS患者使用DMT药物是否影响新冠疫苗接种？让我们一起看看吧！
使用β干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯，
不影响疫苗接种
美国国家MS协会指南指出，服用特立氟胺、富马酸二甲酯等DMT药物的MS患者，新冠肺炎感染风险未出现明显增加[1]；ABN指南推荐，在新冠疫情下，可以安全使用的药物包括干扰素β1a、干扰素β1b、特立氟胺、醋酸格拉替雷和富马酸二甲酯，因为这些药物增加病毒感染的风险非常轻微[2]；MS国际联合会指南建议新冠疫情下选择不减少淋巴细胞的DMT药物，例如干扰素、醋酸格拉替雷和那他珠单抗等[3]。
对于疫苗接种问题，在美国国家MS协会新冠疫苗接种指南中，推荐了8种无需考虑推迟启动时间的DMT药物，其中β干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯已在国内获批上市。指南指出如果患者已经在接受这些DMT药物治疗，无需因疫苗接种对DMT治疗作出任何调整[4]。
图1：不同指南对β-干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯的推荐
那么，为什么这些药物可以在服药期间正常接种新冠疫苗呢？从作用机制来看，β干扰素治疗MS主要通过影响细胞因子的产生，包括下调抗原提呈细胞上的主要组织相容性复合体II类（MHCII），诱导T细胞产生抗炎因子白细胞介素10（IL-10），以及通过阻滞金属蛋白酶（MMP）和粘附分子（VLA-4）来抑制T细胞向血脑屏障穿透性迁移[5]。多项研究显示，接受β干扰素治疗的患者可以对多种疫苗产生足够的免疫应答[6]。
图2：β干扰素的作用机制
富马酸二甲酯的作用机制是改变周围免疫系统免疫细胞组成和表型，减少中枢神经浸润，其可减少CD8+T细胞、CD4+T细胞、辅助性T细胞1/辅助性T细胞17（Th1/Th17）、CD19+B细胞和记忆T细胞，增加调节性T细胞（Treg）、辅助性T细胞2（Th2）、调节性B细胞（Bregs）和初始T细胞[7]。一项多中心、开放标签、非随机研究对比了富马酸二甲酯和β干扰素对疫苗接种的影响，结果显示富马酸二甲酯并没有降低MS患者对于T细胞依赖性体液免疫反应[6]。
图3：富马酸二甲酯的作用机制
MS发生时，外周系统中静息淋巴细胞在免疫刺激下活化，活化的淋巴细胞经线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）介导的嘧啶从头合成途径快速增殖，进入中枢神经系统攻击髓鞘，导致脱髓鞘病变和轴突受损。特立氟胺可选择性、可逆性抑制DHODH，从而抑制活化的淋巴细胞经嘧啶从头合成途径增殖。静息淋巴细胞经嘧啶补救合成途径增殖，不依赖线粒体DHODH酶，因此，特立氟胺不影响静息淋巴细胞基本稳态功能，保留了保护性免疫应答，不会引起严重免疫抑制[6]。研究证实，特立氟胺不会对复发型MS患者接种灭活流感疫苗的免疫反应产生负面影响[8,9]。
图4：特立氟胺的作用机制
此外，目前已有多项体内外研究证实特立氟胺存在抗病毒活性。由于病毒的复制同样需要核苷酸，嘧啶合成被特立氟胺抑制后，病毒缺少复制所需的原料，致使病毒的复制过程停滞[10-13]。
尤为值得一提的是，在临床中有20%～25%的MS患者以急性视神经炎作为疾病的初始临床表现，在疾病病程中，有30%～70%的患者会出现视神经炎[14]。而一项队列研究显示，早期MS患者使用特立氟胺可以促进视神经恢复[15]。同时，脱髓鞘疾病鉴别诊断复杂，临床上可能会出现疾病的误判，如MS与视神经脊髓炎（NMO）之间的诊断失误，而与其他DMT药物对NMO患者疗效差或导致病情恶化不同[16-17]，特立氟胺对NMO无不良影响，上市以来无导致视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者恶化的报道。
S1P受体调节剂，可能减弱患者对新冠疫苗的反应
对于芬戈莫德和西尼莫德，美国国家MS协会指南建议，如果MS患者准备开始使用这些药物，应该考虑在开始使用前2-4周或更长时间接种好新冠疫苗。如果患者已经在服用这类DMT药物，保持继续服用，并且在可以获得新冠疫苗时尽快接种[4]。
此外，ABN指南推荐新冠疫情期间可以使用芬戈莫德，但可能增加MS患者的病毒感染风险[2]。而MS国际联合会指南提出芬戈莫德和西尼莫德可能降低免疫系统对感染的反应能力，建议谨慎使用[3]。
图5：不同指南对芬戈莫德、西尼莫德的推荐
S1P是一种多效的脂类传导介质，主要作用于细胞膜表面的5种G蛋白偶联受体S1P1～S1P5。S1P对心血管系统、免疫系统和神经系统等多种细胞的增殖、移动、黏附、细胞骨架重排和炎症的发生等具有调节作用。芬戈莫德和西尼莫德与S1P受体选择性结合，间接拮抗S1P受体功能，从而发挥免疫抑制和免疫调控作用[18-20]。研究表明，接受芬戈莫德和西尼莫德治疗的患者对流感疫苗的应答降低[6]。
图6：S1P受体调节剂作用机制
最新数据显示，服用芬戈莫德的患者对新冠疫苗反应不佳，原因可能在于S1P受体调节剂阻止淋巴细胞的移动，抑制了辅助性T细胞迁移的能力，不能帮助B细胞产生成熟的抗体。B细胞不会分化为记忆B细胞或浆母细胞，不会产生强烈的抗体反应。因此，在接种新冠疫苗后，患者产生的抗体较低或不能产生抗体[21]。
抗CD20单克隆抗体，可能对新冠疫苗接种有影响
目前在MS的治疗中，抗CD20单克隆抗体也扮演着重要的角色，主要的治疗药物包括利妥昔单抗和奥法妥木单抗。然而，美国国家MS协会指南指出，利妥昔单抗可能增加MS患者出现严重新冠肺炎表现的风险[1]；ABN指南强调，新冠疫情期间利妥昔单抗仅用于CD19+或CD19+CD27+淋巴细胞已恢复至总淋巴细胞的1％以上的NMO人群[2]；MS国际联合会指南提出，使用利妥昔单抗会减少淋巴细胞[3]。
对于新冠疫苗的接种，美国国家MS协会指南推荐，如果MS患者即将开启利妥昔单抗治疗，应考虑在开始治疗前2-4周或更长时间接种好疫苗。如果患者已经在使用利妥昔单抗，应该考虑在最近一次利妥昔单抗输注后12周或更长时间之后再接种疫苗；如果可能的话，在接种好疫苗后4周或更长时间之后恢复利妥昔单抗治疗[4]。需要注意及时接种新冠疫苗可能更为重要，因此应与医生讨论，决定最佳的接种时间。
与利妥昔单抗类似，指南指出如果MS患者即将开启奥法妥木单抗单抗治疗，应考虑在开始治疗前2-4周或更长时间接种好疫苗。如果患者已经在使用奥法妥木单抗，目前没有数据显示如何协调奥法妥木单抗最近一剂的注射时间和疫苗接种的时间；如果可能的话，在接种好疫苗后2-4周才恢复奥法妥木单抗治疗[4]。
图7：不同指南对利妥昔单抗和奥法妥木单抗的推荐
在MS的发病机理中，B细胞通过抗原驱动的自身抗体反应以及与辅助性T细胞的交叉调节，在MS的发病机理中发挥了至关重要的作用。B细胞表面表达CD20分子，抗CD20单克隆抗体可以通过抑制B细胞的功能发挥免疫调节作用[22]。研究显示，使用利妥昔单抗会降低MS患者对新抗原和T细胞非依赖性抗原的反应[6]。
图8：抗CD20单克隆抗体的作用机制
小结MS疾病本身通常不会影响疫苗接种有效性，同时疫苗接种不会造成MS的发展和恶化。但是在接种任何疫苗之前，都应考虑患者目前正在使用的MS治疗药物。
研究表明S1P受体调节剂和抗CD20单克隆抗体都可能减弱MS患者对新冠疫苗的反应。而特立氟胺不会影响静息淋巴细胞功能，不会引起严重免疫抑制。MS指南推荐，使用β干扰素、特立氟胺和富马酸二甲酯不影响疫苗接种，无需作出任何调整，使用其他DMT药物应与医生讨论，决定最佳的新冠疫苗接种时间。
专家简介全超教授
医院神经内科副主任医师、硕士生导师
中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员
上海市医学会神经内科分会青年委员
上海市医学会神经病学分会神经免疫遗传生化学组委员
医院学会神经眼科专委会委员
中国卒中学会脑健康分会委员
InternationalClinicalConsortiumforNMO
专注于中枢神经系统脱髓鞘疾病，包括“视神经脊髓炎”和“多发性硬化”的临床和科研工作。参与编写《实用内科学》、《可治性罕见病》及《实用神经病学》
参考文献：
[1]NationalMultipleDclerosis.GuidancefortheuseofdiseasemodifyingtherapiesduringtheCOVID-19pandemic.转载请注明：http://www.yizhouzx.com/yzsly/10608.html
